En 1794, Elizabeth épousa William Seton et ils eurent cinq enfants. Au cours de leur voyage à Livourne, en Italie, en 1803, William meurt. Des amis catholiques font preuve d'une telle gentillesse à son égard qu'elle s'intéresse à leur foi. En 1805, malgré la forte opposition de ses amis épiscopaliens, elle devient catholique. Trois ans plus tard, elle ouvre une école à Baltimore.

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L'année suivante, elle établit à Emmitsburg, dans le Maryland, la première maison de ce qui deviendra plus tard la Congrégation des Sœurs de la Charité de Saint-Joseph. Élue première supérieure de l'ordre, elle occupe cette fonction jusqu'à sa mort en 1821. Les Sœurs de la Charité, dont la règle était calquée sur celle des Filles de la Charité de Saint-Vincent-de-Paul, ont jeté les bases du système des écoles paroissiales en Amérique.